2016.09.06

Farmakologiczne właściwości polisiarczanu mukopolisacharydu

Wprowadzenie

Polisiarczan mukopolisacharydu (MPS) jako wyrób leczniczy obecny jest na rynku już od wielu lat. MPS strukturalnie zbliżony jest do składników tkanki łącznej, kwaśnych mukopolisacharydów, które odpowiedzialne są przede wszystkim za lepkość, przepuszczalność oraz zdolność wiązania wody. Jednocześnie MPS należy do heparynoidów. Termin ten powstał w połowie ubiegłego wieku, a szczegółową definicję wprowadził Hauschild nazywając heparynoidami siarczany półsyntetycznych kwaśnych substancji przeciwkrzepliwych. Obecnie na rynku jest wiele różnych heparynoidów, jednakże cechują się one różnymi właściwościami i nie powinny być stosowane zamiennie [1].

Struktura MPS

MPS stanowi półsyntetyczną mieszaninę glikozaminoglikanów otrzymywanych z organicznej tkanki (na przykład chrząstki zwierząt). W wieloetapowym procesie ekstrahowany mukopolisacharyd jest estryfikowany do polisiarczanu mukopolisacharydu, co zapewnia optymalizację właściwości farmakologicznych. MPS jest polimerem disacharydu składającego się z reszty kwasu glukuronowego oraz reszty N-acetylogalaktozaminy (Rycina 1). Siarczan stanowi około 14% masy cząsteczkowej i każda jednostka disacharydu zawiera średnio trzy grupy siarczanowe. Średnia masa cząsteczkowa wynosi 9700 Da, zawartość kwasu uronowego 1,0 – 1,26 mmol/g, a pH 6,4 – 7,6 [2]

rycina 1

Rycina 1. Wzór strukturalny MPS

Właściwości MPS

MPS charakteryzuje się działaniem:
• przeciwkrzepliwym,
• przeciwzakrzepowym oraz
• fibrynolitycznym,
przede wszystkim poprzez aktywność anty-Xa, jak również poprzez nasilanie działania antytrombiny [3]. Niemniej jednak MPS dodatkowo uwalnia inhibitor czynnika tkankowego oraz zwiększa stężenie aktywatora plazminogenu, co skraca czas potrzebny na eliminację złogów włóknika z tkanek objętych procesem zapalnym. Ponadto MPS wpływając na płytki krwi hamuje tworzenie się skrzepu, co ułatwia reperfuzję [4, 5]. Dlatego też stosowany MPS miejscowo wpływa korzystnie na miejscowy przepływ krwi, przyspiesza wchłanianie się krwiaków, zmniejsza obrzęki i hamuje tworzenie się skrzepów. Ponadto, zaobserwowano, że MPS charakteryzuje się także działaniem przeciwzapalnym. Hamuje enzymy proteolityczne uwalniane przez lizosomy z uszkodzonych tkanek (elastaza, katepsyna, glukuronidaza, galaktozydaza), jak również zmniejsza aktywność układu dopełniacza oraz leukotrienu LTB4 czy też prostaglandyny PGE2 [6]

Biodostępność MPS

Przenikanie MPS do tkanek powierzchownych wykazano stosując znakowane radioizotopem substancje, jak również wykorzystując metody chemiczno-analityczne oraz histo-chemiczne. Stuttgen i wsp. przeprowadzili badanie, w którym porównywali stopień penetracji MPS i heparyny do warstw skóry [7]. Oba związki były znakowane radioaktywnym trytem, a badanie przeprowadzono w komorze perfuzyjnej z wykorzystaniem świeżo wyciętych fragmentów ludzkiej skóry. Uzyskane wyniki nie tylko potwierdziły absorpcję MPS, ale także wykazały, że lek ten osiąga poszczególne warstw w dawkach terapeutycznych. Zdolność penetracji MPS w porównaniu z heparyną była od 6 do 50 razy większa. Szczegółowe wyniki przedstawiono na Rycinie 2.

rycina 2

Rycina 2. Stopień przenikania MPS i heparyny przez poszczególne warstwy skóry (horny layer – warstwa rogowa, epidermis – naskórek, upper corium – górna warstwa skóry właściwej, lower corium – dolna warstwa skóry właściwej, subcutis – tkanka podskórna).

Z kolei Elling i wsp. analizowali przenikanie MPS metodą histomorfologiczną [8]. Wycinki skóry traktowano kremem zawierającym MPS przez okres od 0,5 do 2 godzin. Przenikanie MPS potwierdzono poprzez uzyskanie wyraźnego metachromatycznego barwienia w skórze właściwej i tkance podskórnej (Rycina 3). Co ważne, komórki naskórka nie wiązały MPS i stanowiły tylko warstwę przejściową.

rycina 3

Rycina 3. Barwienie wycinków skóry właściwej przy pomocy substancji Azur A (powiększenie 400-krotne) (A) wycinek nie poddany ekspozycji na MPS, (B) wycinek traktowany MPS.

Warto zaznaczyć, że w badaniach na zwierzętach, jak i u ludzi wykazano, że stopień absorpcji do układu krążenia jest zbyt niski, aby MPS stosowany w postaci kremu mógł wpłynąć na krzepliwość krwi [9].

MPS stosowany miejscowo - wskazania

Polisiarczan mukopolisacharydu stosowany bezpośrednio na skórę działa długotrwale, łagodzi ból i uczucie napięcia oraz skraca czas rekonwalescencji u osób z krwiakami, stłuczeniami, obrzękami, naderwanymi ścięgnami/więzadłami, jak i z zapaleniem żył powierzchownych. Jego kliniczną przydatność potwierdzono w wytycznych, jak i w badaniach klinicznych [10, 11].

Właściwości przeciwzakrzepowe w badaniach przedklinicznych

Jak już wcześniej wspomniano MPS poprawia przepływ krwi w rejonach skóry zajętych procesem zakrzepowo-zatorowym z uwagi na swoje właściwości wzmagające działanie przeciwkrzepliwe i fibrynolityczne. Przyspiesza rozpuszczanie skrzepów i tym samym poprawia dostarczenie tlenu i substancji odżywczych do tkanek. W pracy Görög i wsp. w modelu indukowanego tworzenia skrzepu płytek krwi badali czas potrzebny do okluzji małych naczyń żylnych, a także czas tej okluzji. Wykazano, że dożylne stosowanie MPS zapobiegało powstawaniu zakrzepu i wydłużało czas konieczny do zamknięcia naczyń znajdujących się w obrębie drażnionej skóry. Podobnie, gdy MPS stosowano miejscowo jako 0,3% krem, czas konieczny do zamknięcia naczynia był również istotnie dłuższy, a reperfuzja zamkniętych naczyń następowała dużo wcześniej niż w grupie kontrolnej [3].

Z kolei Walther i wsp. potwierdzili skuteczność przeciwzakrzepową MPS (krem; 300mg/100g, 25 000 U) w porównawczym badaniu w modelu zwierzęcym. Po zastosowaniu MPS zakrzep indukowany w naczyniach żylnych uległ rozpuszczeniu w ciągu kilku dni, a uszkodzone naczynia ulegały rekanalizacji. W porównaniu z grupą kontrolną, traktowaną tylko bazą kremową (tj. substancjami pomocniczymi), wyraźne widoczne było istotne skrócenie średniej długości skrzepu w grupie leczonej MPS. Wyniki przedstawiono na Rycinie 4 [12].

rycina 4

Rycina 4. Wielkość zakrzepu.
Średnia długość zakrzepu w grupie kontrolnej (n = 34) i w grupie leczonej MPS (n = 69) (na podstawie Walther i wsp.).

Podobnie w pracy Campos i wsp. wykazali, że zastosowanie miejscowe kremu z MPS prowadzi do poprawy przepływu krwi. Efekt ten może być wynikiem aktywacji endogennej fibrynolizy. W grupie leczonej MPS przepływ krwi w przeszczepionych płatach skóry u szczurów po wstrzyknięciu jodu 131I uległ istotnej statystycznie poprawie na trzeci dzień od operacji w porównaniu z grupą placebo. Kontrola kliniczna przeprowadzona osiemnastego dnia po operacji wykazała, że odsetek tkanki martwiczej był istotnie mniejszy w grupie leczonej MPS, a jednocześnie tkanka ta była lepiej nawodniona. Potwierdza to, że dostarczenie tlenu do tkanki ma bardzo duże znaczenie czynnościowe [13].

Właściwości przeciwzakrzepowe w badaniach klinicznych

Korzystną rolę MPS wykazano nie tylko w badaniach przedklinicznych, ale również u ludzi. MPS jest najczęściej oceniany w przypadku zapalenia i zakrzepicy żył powierzchownych związanych z założeniem wkłucia i iniekcjami/infuzjami. Kilka kontrolowanych placebo badań klinicznych dostarczyło obiektywnych dowodów, że MPS przyspiesza regresję zakrzepu powierzchownego oraz stanu zapalnego.

rycina 5

Rycina 5. Zmiana aktywności znakowanego fibrynogenu.
Istotnie szybszy spadek radioaktywności fibrynogenu/fibryny po leczeniu MPS (od drugiego dnia terapii, p < 0,001) (na podstawie Mehta i wsp).

Mehta i wsp. przeprowadzili kontrolowane placebo podwójnie zaślepione badanie u 100 chorych z zakrzepicą żył powierzchownych wywołaną iniekcjami. Jako leczenie stosowano placebo lub MPS (krem, 300mg/100g, 25 000 U) przez co najmniej 5 dni. Rozwój zakrzepu monitorowano przy pomocy testu z 125I-fibrynogenem. W grupie chorych stosujących MPS obserwowano istotnie szybszy spadek radioaktywności w miejscu zakrzepicy w porównaniu z grupą placebo (p < 0,0001) (Rycina 5). Spadek radioaktywności najprawdopodobniej był odzwierciedleniem lizy zakrzepu i znikania radioaktywnej fibryny/fibrynogenu z lokalnie nagromadzonego wysięku zapalnego. Szybsza regresja zakrzepicy pod wpływem miejscowego stosowania MPS związana była z szybszym ustępowaniem objawów klinicznych [14].

rycina 6

Rycina 6. Zmiana aktywności znakowanego fibrynogenu.
Zmiana w odsetku radioaktywności (test z 125I-fibrynogenem) w trakcie leczenia MPS lub placebo (na podstawie Schedel i wsp.).

Podobne kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie przeprowadzili Schedel i wsp. stosując większą dawkę MPS (krem, 445mg/100g, 40 000U) u 40 chorych z zakrzepicą żył powierzchownych związaną z infuzjami. Wyniki wykazały stale zmniejszającą się radioaktywność w grupie leczonej MPS od drugiego dnia leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej wzrost radioaktywności obserwowano aż do piątego dnia terapii. Różnica była istotna statystycznie pomiędzy grupami każdego dnia. Podobnie szybsze tempo eliminacji radioaktywności pod wpływem leczenia MPS korespondowało z wcześniejszym ustępowaniem dolegliwości (Rycina 6) [15].

Podsumowanie:

Polisiarczan mukopolisacharydu stosowany miejscowo przenika przez barierę skóry i dociera do głębiej położonych warstw. MPS gromadzi się w komórkach tkanki łącznej, a także warstwie podstawnej skóry i tkance podskórnej. Tym samym przy wykorzystaniu swoich właściwości przeciwkrzepliwych oraz fibrynolitycznych przyczynia się do skutecznej prewencji i leczenia zakrzepicy żył powierzchownych, jak również krwiaków pourazowych. A właściwości przeciwzapalne odgrywają istotną rolę w redukcji dolegliwości bólowych oraz obrzęku po urazie.

Opracował:
dr n. med. Jacek Bil
Centralny Szpital Kliniczny MSW
ul. Wołoska 137, Warszawa

Piśmiennictwo:

  1. Jaques LB. The pharmacology of heparin and heparinoids. Prog Med Chem. 1967;5:139-198.
  2. Lane DA, Michalski R, Van Ross ME et al. Comparison of heparin and a semi-synthetic heparin analogue, A73025. I. Kinetics of clearance from the circulation of man following intravenous injection. Br J Haematol. 1977;37:239-245.
  3. Gorog P, Raake W. Antithrombotic effect of a mucopolysaccharide polysulfate after systemic, topical and percutaneous application. Arzneimittelforschung. 1987;37:342-345.
  4. Klocking HP, Raake W. Enhancement of t-PA release by mucopolysaccharide polysulphate. Thromb Res. 1992;66:89-92.
  5. Hoppensteadt DA, Fareed J, Raake P et al. Endogenous release of tissue factor pathway inhibitor by topical application of an ointment containing mucopolysaccharide polysulfate to nonhuman primates. Thromb Res. 2001;103:157-163.
  6. Sorrentino L, Di Rosa M. [The inflammation-inhibiting effect of adrenal cortex hormones, mucopolysaccharidepolysulfuric acid ester and salicylic acid after percutaneous administration]. Arzneimittelforschung. 1966;16:855-858.
  7. Stuttgen G, Panse P, Bauer E. Permeation of the human skin by heparin and mucopolysaccharide polysulfuric acid ester. Arzneim Forsch/Drug Res. 1990;40:484-489.
  8. Elling H. Transcutane Penetration eines Mucopolysaccharidopolyschwefelsaureesters beim Menschen. Eine histochemische Studie. Arzneim Forsch/Drug Res. 1987;37:212-213.
  9. Elling H. Penetration of mucopolysaccharides into the skin of diverse animal species. Arzneimittelforschung. 1986;36:1525-1527.
  10. Vecchio C, Frisinghelli A. Topically applied heparins for the treatment of vascular disorders : a comprehensive review. Clin Drug Investig. 2008;28:603-614.
  11. Cesarone MR, Belcaro G, Agus G et al. Management of superficial vein thrombosis and thrombophlebitis: status and expert opinion document. Angiology. 2007;58 Suppl 1:7S-14S; discussion 14S-15S.
  12. Walther C, Koestering H, Cordes V. In vivo microscopy of the ear vein of the mouse with reference to the thrombolytic activity of a transcutaneously administered heparinoid. Drug Res. 1969;19:75.
  13. Campos R, Fonseca F, Ramos D. Untersuchungen zur Verbesserung der Durchblutung von Myokutan-Lappen nach MPS-behandlung ermittelt durch Messung der 131J-Einbaurate. Rev Brasil Cir. 1983;308-312.
  14. Mehta PP, Sagar S, Kakkar VV. Treatment of superficial thrombophlebitis: a randomized, bouble-blind trial of heparinoid cream. Br Med J. 1975;3:614-616.
  15. Schedel F, Hennemann B, Reindl P. Kontrollierte Studie zur Wirksamheit einer externen Therapie bei oberflachennaher Thrombophlebitis. Fortschr Med. 1977;95:1557-1560.
 

Artykuły

studium przypadku

Konferencje

materiały do pobrania