MPS a właściwości przeciwobrzękowe i ułatwiające resorpcję krwiaków

Wprowadzenie

Polisiarczan mukopolisacharydu (MPS) stosowany bezpośrednio na skórę charakteryzuje się działaniem przeciwbólowym, a także umożliwia skrócenie czasu rekonwalescencji u osób z krwiakami, stłuczeniami, obrzękami, naderwanymi ścięgnami/więzadłami, jak i z zapaleniem żył powierzchownych. Jego skuteczność potwierdzono w wytycznych, jak i w badaniach klinicznych ^{[1, 2]}.

Właściwości MPS

MPS cechuje się właściwościami przeciwkrzepliwymi, przeciwzakrzepowymi, fibrynolitycznymi oraz przeciwzapalnymi ^[3]. Za te ostatnie wydaje się, że odpowiada przede wszystkim uwalnianie inhibitora czynnika tkankowego (ang. tissue factor pathway inhibitor, TFPI) oraz zwiększenie stężenie aktywatora plazminogenu, co skraca czas potrzebny na eliminację złogów włóknika z tkanek objętych procesem zapalnym. Dodatkowo, MPS hamuje enzymy proteolityczne uwalniane przez lizosomy z uszkodzonych tkanek (elastaza, katepsyna, glukuronidaza, galaktozydaza) w katabolicznej fazie zapalenia, jak również zmniejsza aktywność układu dopełniacza, leukotrienu LTB4 czy też prostaglandyny PGE2 ^[4]. Ponadto MPS wpływając na płytki krwi hamuje tworzenie się skrzepu, co ułatwia reperfuzję ^[5,6]
W badaniach na zwierzętach, jak i u ludzi wykazano, że MPS przenika przez skórę, nie mniej jednak u człowieka stopień absorpcji do układu krążenia jest zbyt niski, aby MPS stosowany w postaci kremu mógł wpłynąć na parametry krzepliwości krwi. MPS zatrzymywany jest w tkance podskórnej, powięziach, ścięgnach oraz mięśniach ^[7].

Działanie przeciwobrzękowe

Działanie przeciwobrzękowe, przeciwwysiękowe oraz sprzyjające wchłanianiu się krwiaków MPS jest wynikiem zahamowania aktywności hialuronidazy oraz zdolności do miejscowego zwiększenia przepływu krwi. Tronnier i wsp. zbadali stopień przyspieszenia wchłaniania się obrzęku pod wpływem stosowania MPS w kremie u zdrowych ochotników ^[8]. W pracy tej porównano wpływ sześciu różnych produktów przeznaczonych do stosowania miejscowego (krem z MPS, a także kremy z różnymi heparynami i heparynoidami) na wielkość eksperymentalnie indukowanego powierzchownego obrzęku. Dodatkowo grupę kontrolną stanowili ochotnicy nie leczeni, jak i osoby, u których stosowano tylko bazę kremową. Badane substancje aplikowano na 2 godziny przed indukcją obrzęku (śródskórne wstrzyknięcie 0,2 ml soli fizjologicznej). Wysokość powstałego obrzęku mierzono przez 20 minut co 2 – 3 minuty. MPS okazał się być skuteczniejszy niż wszystkie inne kremy, jak i placebo biorąc pod uwagę stopień regresji obrzęku, a różnica była istotna statystycznie.

Wykorzystując ten sam schemat badania Tronnier i wsp. porównali efekt MPS w żelu z placebo oraz z grupą kontrolną w ogóle nieleczoną ^[8]. Dawkowanie było takie samo jak w przypadku kremu. Podobnie, w tym badaniu obrzęki znikały szybciej po zastosowaniu MPS w żelu w porównaniu do ochotników, u których stosowano bazę żelową lub u ochotników nie poddanych żadnej interwencji (Rycina 1).

Rycina 1. Zmniejszenie wysokości eksperymentalnie indukowanego obrzęku w grupie ochotników stosujących MPS w żelu i w grupie kontrolnej.

Resorpcja krwiaków

Powierzchowne podskórne krwiaki są wdzięcznym modelem oceny stymulacji resorpcji przez różne związki stosowane na skórę. Efekt MPS przyspieszający wchłanianie powierzchownych krwiaków potwierdzono zarówno w badaniach in vivo u zwierząt, jak i u ludzi.

Fianu i wsp. badali wpływ MPS w kremie na eksperymentalnie indukowane krwiaki u królików ^[9]. Krwiaki porównywalnych rozmiarów uzyskiwano poprzez podskórne wstrzyknięcie krwi do płatów uszu badanych zwierząt z następczym zastosowaniem ucisku. Jedno ucho leczono kremem z MPS a drugie albo pozostawiano nie leczone, albo stosowano tylko bazę kremową. Zaobserwowano istotnie szybsze wchłanianie krwiaków leczonych MPS w kremie w porównaniu z grupami kontrolnymi. Wielkość krwiaka leczonego MPS uległa istotnej resorpcji maksymalnie w ciągu 24 godzin, podczas gdy krwiaki nie leczone potrzebowały 24 – 36 godzin, aby zaobserwować wyraźne zmniejszenie się rozmiaru. Średni czas potrzebny do całkowitego wchłonięcia się krwiaka wynosił 5,2 dni w przypadku stosowania MPS, 8,1 dni w przypadku stosowania placebo, a 10 dni - u nieleczonych zwierząt. Różnice były istotne statystycznie (p < 0,001) (Rycina 2).

Z kolei Zeiller i Sensch badali wpływ różnych stężeń roztworu MPS na indukowane eksperymentalnie krwiaki u królików ^[10]. Krwiaki wytwarzano poprzez śródskórne podanie autologicznej krwi na grzbiet zwierzęcia. Roztwór MPS lub sól fizjologiczną stosowano dwa razy dziennie. Wpływ stosowanego leczenia dokumentowano fotograficznie. Zdjęcia analizowano ilościowo przy pomocy planimetrii oraz poprzez seryjne porównanie intensywności koloru krwiaków. Wykazano istotną statystycznie różnicę na korzyść MPS (Rycina 3).

Rycina 3.Wchłanianie się krwiaków u modelu in vivo. Górny rząd – sól fizjologiczna, dolny rząd – MPS (125 mg/kg ≈ 3 mg/cm2).

Korzystny efekt zaobserwowano także u ludzi. W kontrolowanym placebo podwójnie zaślepionym badaniu u 10 zdrowych ochotników indukowano wystandaryzowane podskórne krwiaki na obu udach poprzez iniekcję autologicznej krwi z dodatkiem 125I-fibrynogenu ^[11]. Krwiak na jednym udzie leczono MPS w kremie, natomiast po przeciwnej stronie stosowano placebo. Stopień wchłania krwiaków oceniano ilościowo poprzez codzienne pomiary radioaktywności. Stwierdzono istotnie szybsze wchłanianie krwiaków w przypadku stosowania MPS w porównaniu z placebo. A czas potrzebny, aby około 50% krwiaka uległo resorpcji zmniejszył się z 4 dni w przypadku placebo do 2 dni w przypadku stosowania MPS. Różnice te były istotne statystycznie (Rycina 4).

Rycina 4.Czas potrzebny, aby 50% krwiaka uległo wchłonięciu

Podsumowanie:

Polisiarczan mukopolisacharydu stosowany w kremie jest podobny do naturalnych mukopolisacharydów występujących w organizmie. Właściwości farmakologiczne, w tym przeciwzapalne, a w szczególności przeciwobrzękowe i ułatwiające resorpcję krwiaków, MPS stosowanego miejscowo dobrze korelują z potwierdzonymi efektami klinicznymi.

Opracował:
dr n. med. Jacek Bil
Centralny Szpital Kliniczny MSW
ul. Wołoska 137, Warszawa

Piśmiennictwo:

1. Vecchio, C. and A. Frisinghelli, Topically applied heparins for the treatment of vascular disorders : a comprehensive review. Clin Drug Investig, 2008. 28(10): p. 603-14.
2. Cesarone, M.R., et al., Management of superficial vein thrombosis and thrombophlebitis: status and expert opinion document. Angiology, 2007. 58 Suppl 1: p. 7S-14S; discussion 14S-15S.
3. Gorog, P. and W. Raake, Antithrombotic effect of a mucopolysaccharide polysulfate after systemic, topical and percutaneous application. Arzneimittelforschung, 1987. 37(3): p. 342-5.
4. Sorrentino, L. and M. Di Rosa, [The inflammation-inhibiting effect of adrenal cortex hormones, mucopolysaccharidepolysulfuric acid ester and salicylic acid after percutaneous administration]. Arzneimittelforschung, 1966. 16(7): p. 855-8.
5. Klocking, H.P. and W. Raake, Enhancement of t-PA release by mucopolysaccharide polysulphate. Thromb Res, 1992. 66(1): p. 89-92.
6. Hoppensteadt, D.A., et al., Endogenous release of tissue factor pathway inhibitor by topical application of an ointment containing mucopolysaccharide polysulfate to nonhuman primates. Thromb Res, 2001. 103(2): p. 157-63.
7. Elling, H., Penetration of mucopolysaccharides into the skin of diverse animal species. Arzneimittelforschung, 1986. 36(10): p. 1525-7.
8. Tronnier, H., The effect of organo-heparinoid on the absorption of exudates. Clin Trials J., 1973. 10: p. 91-93.
9. Fianu, S., B. Forsskahl, and B. Larsson, Percutaneous treatment of subcutaneous haematoma with an Organoheparinoid in rabbits. Curr Ther Res., 1984. 35: p. 136.
10. Zeiller, P. and K. Sensch, The percutaneous treatment of haematomata. J Pharmacoth, 1978. 1: p. 84-89.
11. Larsson, B., S. Fianu, and A. Jonasson, Percutaneous treatment with a mucopolysaccharide polysulfate of experimentally induced subcutaneous haematomas in man. Thromb Haemost., 1985. 53(3): p. 343-345.