2017.03.07

Pozycja polisiarczanu mukopolisacharydu we współczesnej farmakoterapii

Wprowadzenie

Heparynoidy to siarczany półsyntetycznych kwaśnych substancji przeciwkrzepliwych. Jednym z nich jest polisiarczan mukopolisacharydu (MPS). Obecnie na rynku jest wiele różnych heparynoidów, jednakże wykazują się różnymi właściwości i nie powinny być stosowane zamiennie [1].
Polisiarczan mukopolisacharydu stanowi półsyntetyczną mieszaninę glikozaminoglikanów otrzymywaną z chrząstki zwierząt, a następnie poddawaną procesowi siarczanowania. Strukturalnie stanowi ona nierozgałęziony polimer składający się z reszt kwasu glukuronowego oraz N-acetygalaktozaminy, a średnia masa cząsteczkowa wynosi 9700 g/mol. Właściwości MPS są ściśle uwarunkowane stopniem usiarczanowienia reszt cukrowych [2].

Właściwości MPS

Polisiarczan mukopolisacharydu cechuje się właściwościami przeciwkrzepliwymi, przeciwzakrzepowymi oraz fibrynolitycznymi, głównie poprzez aktywność anty-Xa, jak również nasilanie działania antytrombiny [3]. Tym samym wpływa korzystnie na przepływ krwi, przyspiesza wchłanianie się krwiaków, zmniejsza obrzęki i hamuje tworzenie się skrzepów.
Niemniej jednak MPS dodatkowo uwalnia inhibitor czynnika tkankowego (TFPI) oraz zwiększa stężenie aktywatora plazminogenu, dzięki czemu skraca się czas eliminacji depozytów włóknika z tkanek objętych procesem zapalnym. Ponadto wpływając na płytki krwi hamuje tworzenie się skrzepu, co ułatwia reperfuzję [4, 5]. Hoppensteadt i wsp. badali zdolność miejscowo zastosowanego MPS do uwolnienia TFPI [6]. W 10-dniowym eksperymencie na małpach stosowano 3% krem zawierający MPS lub placebo 1., 2., 5., 7. oraz 10. dnia badania. W przeciwieństwie do grupy placebo w grupie, w której stosowano MPS obserwowano progresywnie wzrastające stężenia zarówno wolnego, jak i całkowitego TFPI. Różnice w stężeniu TFPI pomiędzy grupami stały się istotne statystycznie 7. oraz 10. dnia obserwacji (p < 0,05). Parametry krzepnięcia pozostały na niezmienionym poziomie przez cały okres eksperymentu. Wyniki tego badania doprowadziły do wniosku, że po aplikacji na skórę MPS osiąga kapilarne łożysko naczyniowe, w którym substancja działa przeciwzapalnie i przeciwkrzepliwie, jednakże pozostaje bez wpływu na systemowe parametry krzepnięcia (Rycina 1).

rycina 1

Rycina 1. Stężenie wolnego TFPI przed i po aplikacji na skórę MPS lub placebo.

Wykazano także, że MPS posiada właściwości przeciwzapalne. Wiąże się to ze zdolnością do hamowania enzymów proteolitycznych uwalnianych przez lizosomy z uszkodzonych tkanek (elastaza, katepsyny, glukuronidaza, galaktozydaza), jak również do hamowania układu dopełniacza, a także aktywności leukotrienu LTB4 czy też prostaglandyny PGE2 [7].
Ponadto MPS sprzyja procesom metabolicznym, co ułatwia szybszą regenerację uszkodzonych tkanek. Regulacja lepkości, przepuszczalności oraz zdolności wiązania wody przez macierz międzykomórkową stwarza warunki do prawidłowej dyfuzji, a stymulacja metabolizmu komórek przez MPS prowadzi do wzrostu tworzenia ważnych składników tkanki łącznej skutkując wzrostem nawilżenia skóry oraz jej elastyczności. MPS charakteryzuje się doskonałą zdolnością nawilżania poprzez stymulację syntezy endogennego hialuronianu w skórze i ułatwienie jego akumulacji w tkankach o zmniejszonym stężeniu hialuronianu. Tym samym normalizacji ulegają lepkość, przepuszczalność, zdolność wiązania wody, a także dochodzi do uregulowania warunków dyfuzji i wymiany jonowej [8]. MPS stymuluje także aktywność metaboliczną ludzkich fibroblastów skóry. W szczególności, można zaobserwować zależne od zastosowanej dawki MPS (0,1 - 3,0 µg/ml) nasilenie syntezy produkcji hialuronianu, czyli najważniejszego glikozaminoglikanu skóry (Rycina 2) [9]. Pod wpływem MPS dochodzi także do zwiększenia syntezy siarczanu heparyny, siarczanu dermatanu oraz siarczanu chondroityny [10].

rycina 2

Rycina 2.Wpływ heparynoidów na syntezę hialuronianu
Wzrost syntezy hialuronianu w hodowli komórek błony maziowej pod wpływem stymulacji MPS, siarczanem chondroityny oraz heparyną (na podstawie Verbruggen i wsp. [9]).

Biodostępność MPS:

W badaniach na zwierzętach, jak i na ludziach wykazano, że MPS przenika przez skórę, nie mniej jednak u człowieka stopień absorpcji do układu krążenia jest zbyt niski, żeby MPS stosowany w postaci kremu mógł wpłynąć na krzepliwość krwi. MPS zatrzymywany jest w tkance podskórnej, powięzi, ścięgnach oraz mięśniach [11]. Stuttgen i wsp. przeprowadzili badanie, w którym porównywali stopień penetracji MPS i heparyny do warstw skóry [12]. Oba związki były znakowane radioaktywnym trytem, a badanie przeprowadzono w komorze perfuzyjnej z wykorzystaniem świeżo wyciętych fragmentów ludzkiej skóry. Uzyskane wyniki nie tylko potwierdziły absorpcję MPS, ale także wykazały, że MPS osiąga poszczególne warstw w dawkach terapeutycznych. Zdolność penetracji MPS w porównaniu z heparyną była od 6 do 50 razy większa. Szczegółowe wyniki przedstawiono na Rycinie 3.

rycina 3

Rycina 3. Stopień przenikania MPS i heparyny przez poszczególne warstwy skóry.

MPS - wskazania

Polisiarczan mukopolisacharydu stosowany bezpośrednio na skórę działa długotrwale i łagodzi ból i uczucie napięcia oraz skraca czas rekonwalescencji u osób z krwiakami, stłuczeniami, obrzękami, naderwanymi ścięgnami/więzadłami, jak i z zapaleniem żył powierzchownych. Korzystnie także działa u osób z żylakami kończyn dolnych, w zmiękczaniu blizn czy też w jonoforezie. Jego kliniczną korzyść potwierdzono w wytycznych, jak i w badaniach klinicznych [13, 14].

Krwiaki

W kontrolowanym placebo podwójnie zaślepionym badaniu u 10 zdrowych ochotników indukowano wystandaryzowane podskórne krwiaki na obu udach poprzez iniekcję autologicznej krwi z dodatkiem 125I-fibrynogenu [15]. Krwiak na jednym udzie leczono MPS w kremie, natomiast po przeciwnej stronie stosowano placebo. Stopień wchłania krwiaków oceniano ilościowo poprzez codzienne pomiary radioaktywności. Stwierdzono istotnie szybsze wchłanianie krwiaków w przypadku stosowania MPS w porównaniu z placebo. A czas potrzebny, aby około 50% krwiaka uległo resorpcji zmniejszył się z 4 dni w przypadku placebo do 2 dni w przypadku stosowania MPS. Różnice te były istotne statystycznie (Rycina 4).

rycina 4

Rycina 4. Czas potrzebny, aby 50% krwiaka uległo wchłonięciu.

Z kolei Polieri i wsp. analizowali skuteczność heparynoidów w leczeniu krwiaków i podskórnych wynaczynień pochodzenia pourazowego lub po zabiegach chirurgicznych. Było to randomizowane badanie, w którym porównywano skuteczność siarczanu heparanu z MPS stosowanych miejscowo przez maksymalnie 10 dni. W badaniu oceniano stopień nasilenia obrzęku, barwy, dolegliwości bólowych, a także stopień upośledzenia ruchomości w przypadku zmian zlokalizowanych na kończynie. Obie metody leczenia cechowały się wysoką i porównywalną skutecznością leczenia. Ponadto, co ważne nie stwierdzono żadnych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaną terapią [16]. W innym podwójnie zaślepionym badaniu porównywano placebo z MPS w żelu w leczeniu różnych urazów sportowych takich, jak tępe urazy, krwiaki, zwichnięcia czy też zapalenia ścięgien. Leczenie stosowano dwa razy dziennie przez tydzień. Stwierdzono istotną korzyść w przypadku stosowania MPS biorąc od uwagę dolegliwości bólowe, obrzęk oraz ograniczenie ruchomości [17]. Skuteczność leczenia wynaczynień potwierdzono także w badaniu, w którym oceniano efektywność stosowania MPS u osób poddanych zabiegowi leczenia żylaków kończyn dolnych metodą tzw. strippingu [18].

Zakrzepica żył powierzchownych

Zakrzepica żył powierzchownych jest dość częstym problemem, szczególnie u osób hospitalizowanych, u których konieczne jest utrzymywanie wkłucia dożylnego (na przykład wenflonu). Obecnie dostępnych jest kilka randomizowanych badań klinicznych oceniających skuteczność MPS w porównaniu z placebo w tym wskazaniu. Mehta i wsp. przeprowadzili randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z udziałem 100 pacjentów chirurgicznych, u których doszło do rozwoju zakrzepicy po dożylnym przetaczaniu soli fizjologicznej, glukozy lub preparatów krwi. Rozpoznanie stawiano w przypadku stwierdzenia bolesnego, wyczuwalnego zgrubienia i/lub zaczerwieniania w okolicy wkłucia. U wszystkich chorych stosowano krem (MPS lub placebo). Leczenie stosowano przez co najmniej 5 dni. W badaniu nie stwierdzono żadnych układowych zdarzeń niepożądanych. Średni czas potrzebny do ustąpienia miejscowych dolegliwości w grupie MPS wynosił 58 godzin (36 – 102), natomiast w grupie placebo – 126 godzin (48 – 148), p < 0,05 (Rycina 5) [19]. W innych badaniach oceniano skuteczność MPS w zapobieganiu rozwojowi zakrzepicy żył powierzchownych. W grupie placebo występowanie zakrzepicy stwierdzono u 36 – 44% chorych, a w grupie MPS u 20 -22%. Różnica ta była istotna statystycznie [20]. Podobne wyniki uzyskano w innych badaniach.

rycina 5

Rycina 5. Zmiana aktywności znakowanego fibrynogenu. Istotnie szybszy spadek radioaktywności fibrynogenu/fibryny po leczeniu MPS (od drugiego dnia terapii, p < 0,001) (na podstawie Mehta i wsp).

Podsumowanie:

Polisiarczan mukopolisacharydu stosowany w żelu lub maści jest podobny do naturalnych mukopolisacharydów występujących w organizmie. Właściwości farmakologiczne MPS stosowanego miejscowo korelują dobrze z potwierdzonymi efektami klinicznymi. Właściwości przeciwkrzepliwe oraz fibrynolityczne przyczyniają się do skutecznej prewencji i leczenia zakrzepicy żył powierzchownych, jak również krwiaków pourazowych. Z kolei właściwości przeciwzapalne odgrywają istotną rolę w redukcji dolegliwości bólowych oraz obrzęku po urazie.

Opracował:
dr n. med. Jacek Bil
Centralny Szpital Kliniczny MSW
ul. Wołoska 137, Warszawa

Piśmiennictwo:

  1. Jaques LB: The pharmacology of heparin and heparinoids. Progress in medicinal chemistry 1967, 5:139-198.
  2. Lane DA, Michalski R, Van Ross ME, Kakkar VV: Comparison of heparin and a semi-synthetic heparin analogue, A73025. I. Kinetics of clearance from the circulation of man following intravenous injection. British journal of haematology 1977, 37(2):239-245.
  3. Gorog P, Raake W: Antithrombotic effect of a mucopolysaccharide polysulfate after systemic, topical and percutaneous application. Arzneimittel-Forschung 1987, 37(3):342-345.
  4. Klocking HP, Raake W: Enhancement of t-PA release by mucopolysaccharide polysulphate. Thrombosis research 1992, 66(1):89-92.
  5. Hoppensteadt DA, Fareed J, Raake P, Raake W: Endogenous release of tissue factor pathway inhibitor by topical application of an ointment containing mucopolysaccharide polysulfate to nonhuman primates. Thrombosis research 2001, 103(2):157-163.
  6. Hoppensteadt D, Fareed J, Raake P, Raake W: Engogenous release of tissue factor pathway inhibitor by topical application of an ointment containing mucopolysaccharide polysulfate to nonhuman primates. Thrombosis Research 2001, 103:157-163.
  7. Sorrentino L, Di Rosa M: [The inflammation-inhibiting effect of adrenal cortex hormones, mucopolysaccharidepolysulfuric acid ester and salicylic acid after percutaneous administration]. Arzneimittel-Forschung 1966, 16(7):855-858.
  8. Dettmer N: Betrachtungen zum Wirkungsmechanismus von Mucopolysaccaripolyschwefelsaureestern am arthrotischen Knorpel. Z Rheumaforsch 1966(25):122.
  9. Verbruggen G, Veys E: Influence of sulfated glycosaminoglycans upon proteoglycan metabolism of the synovial lining cells. Acta Rhumatol Belgica 1977, 1(1-2):75-92.
  10. Mitsuyama S, Tanaka S, Urushizaki F, Yoshida T, Ito A, Mori Y: Effects of glycosaminoglycan polysulfate on extracellular matrix metabolism in human skin cells. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1994, 83(2):179-193.
  11. Elling H: Penetration of mucopolysaccharides into the skin of diverse animal species. Arzneimittel-Forschung 1986, 36(10):1525-1527.
  12. Stuttgen G, Panse P, Bauer E: Permeation of the human skin by heparin and mucopolysaccharide polysulfuric acid ester. Arzneim Forsch/Drug Res 1990, 40(4):484-489.
  13. Vecchio C, Frisinghelli A: Topically applied heparins for the treatment of vascular disorders : a comprehensive review. Clin Drug Investig 2008, 28(10):603-614.
  14. Cesarone MR, Belcaro G, Agus G, Georgiev M, Errichi BM, Marinucci R, Errichi S, Filippini A, Pellegrini L, Ledda A et al: Management of superficial vein thrombosis and thrombophlebitis: status and expert opinion document. Angiology 2007, 58 Suppl 1:7S-14S; discussion 14S-15S.
  15. Larsson B, Fianu S, Jonasson A: Percutaneous treatment with a mucopolysaccharide polysulfate of experimentally induced subcutaneous haematomas in man. Thromb Haemost 1985, 53(3):343-345.
  16. Polieri T, Orsoni E, Saponati G, Castellacci E: Efficacy and Tolerability of Clarema 1% Cream and Hirudoid 40000 U.APTT Gel in the Topical Treatment of Haematomas and/or Subcutaneous Haematic Extravasations. ISRN orthopedics 2012, 2012:504151.
  17. Takazawa H: Heilerfolge mit Hirudoid-Gel bei Sporttrauma- ta im Doppelblindversuch. Kiso to rinshô 1981(15):1996-2002.
  18. Haussler K: Bilaterales Venenstripping – Indi- kation, Operationstechnik und Nachbehand- lung. Eine Doppelblindstudie zur Wirksamkeit von Hirudoid forte. Therapiewoche 1987(37):1465-1471.
  19. Mehta PP, Sagar S, Kakkar VV: Treatment of superficial thrombophlebitis: a randomized, bouble-blind trial of heparinoid cream. British medical journal 1975, 3(5984):614-616.
  20. Lipecz J, Bihler K: [Prevention and treatment of infusion thrombophlebitis with an organo-heparinoid ointment]. Die Medizinische Welt 1969, 30:1662-1665.
 

Artykuły

studium przypadku

Konferencje

materiały do pobrania